Blog

Nov 03, 2023

Complejos Ni2+ y Cu2+ de N

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 13414 (2023) Citar este artículo 2287 Accesos 1 Detalles de Altmetric Metrics Los compuestos metálicos continuaron atrayendo diversas aplicaciones debido a su

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13414 (2023) Citar este artículo

2287 Accesos

1 altmétrica

Detalles de métricas

Los compuestos metálicos continuaron atrayendo diversas aplicaciones debido a su maleabilidad en varias capacidades. En este estudio, presentamos nuestros hallazgos sobre las estructuras cristalinas y las propiedades funcionales de los complejos Ni2+ y Cu2+ de ditiocarbamato de N'-(2,6-diclorofenil)-N-mesitilformamidina (L) que comprende [Ni-(L)2] (1 ) y [Cu-(L)2] (2) con un centro metálico de cuatro coordenadas. Establecimos las dos estructuras complejas mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, análisis de rayos X elementales y monocristalinos. Los análisis mostraron que los dos complejos son isomorfos, teniendo P21/c como grupo espacial y un índice de similitud de celda unitaria (π) de 0,002. Los dos complejos se ajustan a una geometría plana cuadrada distorsionada alrededor de los centros metálicos. Los datos calculados y experimentales, incluidas las longitudes de enlace, los ángulos y los valores de RMN, son similares. El análisis de superficie de Hirshfeld reveló la contribución variacional de los diferentes tipos de contactos intermoleculares impulsados ​​por la red cristalina de los dos complejos solvatados. Nuestro conocimiento de las posibles implicaciones biológicas de estas estructuras nos permitió probar los compuestos como posibles inhibidores de CYP3A4. Este enfoque imita las tendencias actuales en diseño farmacéutico y biomedicina al incorporar moléculas potencialmente activas en diversos medios para predecir sus eficacias biológicas. Las simulaciones muestran una unión apreciable de los compuestos 1 y 2 a CYP3A4 con energías de interacción promedio de –97 y –87 kcal/mol, respectivamente. La proteína alcanza al menos cinco estados conformacionales en los tres modelos estudiados utilizando una agrupación basada en el modelo de mezcla gaussiana y predicción de energía libre. El análisis del campo eléctrico muestra los residuos cruciales para la unión del sustrato en el sitio activo, lo que permite que la estructura de CYP3A4 funcione como predicción. La inhibición prevista con estos complejos de Ni2+ y Cu2+ indica que la sobreexpresión de CYP3A4 en un estado de enfermedad como el cáncer se reduciría, aumentando así la vida útil de los compuestos quimioterapéuticos para la adsorción. Este estudio multidimensional aborda varios aspectos de la electrónica de metales moleculares, incluida su aplicación como inhibidores que imitan sustratos. El resultado permitiría realizar más investigaciones sobre compuestos biometálicos de potencial crítico.

El uso de ditiocarbamato en química de coordinación está disponible en la literatura1 con mucha información estructural para sus complejos, lo que facilita numerosas aplicaciones; es aplicable en fotoquímica2, catálisis3, agricultura4, química analítica5 y energía solar6. También se emplea como precursor de fuente única para preparar nanopartículas de sulfuro metálico con capa orgánica7, inhibidores de la hipertrofia cardíaca8, candidatos anticancerígenos9, compuestos antibacterianos10 y agentes antioxidantes11. Los ditiocarbamatos son flexibles para funcionalizar, lo que facilita el ajuste de las arquitecturas estructurales y las propiedades electrónicas12,13. Una ruta sintética notable de ditiocarbamatos es la reacción en un solo recipiente de la amina y el disulfuro de carbono en un disolvente adecuado mientras se añade un precursor de sal metálica acuosa14.

La teoría funcional de la densidad (DFT) permite cálculos de propiedades químicas para predecir la estabilidad, los estados electrónicos y la reactividad química de los compuestos, incluidos los complejos metálicos de ditiocarbamato15. Si las estructuras cristalinas no están disponibles, la DFT permite la elucidación geométrica y estructural de complejos con sus propiedades químicas9. Anteriormente hemos informado sobre las aplicaciones de los complejos 1 y 2 como agentes antibacterianos y antioxidantes16 sin coordenadas cristalográficas. Basándonos en nuestra observación, previmos que los estudios computacionales de las estructuras cristalinas de rayos X recientemente reportadas proporcionarían información detallada sobre sus propiedades estructurales, predicción de reactividad y otras aplicaciones. Por lo tanto, el estudio tiene como objetivo proporcionar una elucidación estructural detallada de los compuestos isomorfos y predecir teóricamente sus aplicaciones biológicas.

Con la disposición geométrica de estos restos isoestructurales y el conocimiento previo17, imaginamos sus aplicaciones como posibles inhibidores de enzimas que causan enfermedades. Este conocimiento se alinea con una tendencia actual1,2,8,18 en el diseño terapéutico y la medicina de examinar moléculas pequeñas como inhibidores potenciales de objetivos farmacológicos en función de sus detalles estructurales (diseño de fármacos basado en ligandos) con el fin de desentrañar candidatos a fármacos mejorados. Con una actividad biológica moderada16, podría ser interesante explorar los complejos de Ni2+ y Cu2+ como inhibidores de proteínas prometedores. Las cohortes de software basado en la web son fundamentales para elegir P450 3A4 (CYP3A4) como objetivo potencial de los complejos cristalizados de Ni(II) y Cu(II). Se sabe sustancialmente que la familia del citocromo P450 participa en la fase uno del metabolismo de variedades de compuestos endógenos como lípidos, ácidos biliares y hormonas esteroides. Son responsables del 50% del metabolismo de los fármacos en humanos19; un nivel más bajo de CYP3A4 retrasaría la absorción de varios fármacos en el hígado y el intestino delgado. En el hígado, el CYP3A4 funciona como enzimas expulsoras de xenobióticos17. Teniendo en cuenta las funciones esenciales del citocromo P450 y su asociación con varios estados patológicos, incluida la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer20, la búsqueda de mitigación es inevitable porque el cáncer se encuentra entre las condiciones de salud peligrosas y terminales de la igualdad de oportunidades. En los casos cancerosos, esta enzima eliminaría el "componente activo tóxico" anticancerígeno, volviéndolo ineficaz contra las líneas celulares cancerosas. La sobreexpresión de CYP3A4 en un estado de enfermedad indica un metabolismo rápido de un compuesto terapéutico, lo que reduce su retención y vida útil, disminuyendo así la tasa de disposición del fármaco al objetivo.

La protoporfirina IX, que contiene Fe (hemo), y la eritromicina son ejemplos de sustratos del CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 disponibles comercialmente son claritromicina, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, sello de oro y pomelo, entre otros21. Estudios experimentales22 y computacionales23 previos mostraron afinidades de unión (ΔGbind) de dieciséis inhibidores aprobados hacia CYP3A4 en el rango de –4,09 a –9,96 kcal/mol y de 3,46 a –7,94 kcal/mol, respectivamente. Nuestro último cálculo también mostró valores de energía de unión (ΔE) de –15,7, –35,5, –36,4 y –58,1 kcal/mol para los complejos de base de Schiff de cobre (II) y la interacción del sustrato hemo con la proteína17. La capacidad de unión de los inhibidores conocidos muestra una interacción relativamente menor que la de los compuestos de Cu(II) a base de Schiff. Por lo tanto, las investigaciones que exploren inhibidores mejorados de CYP3A4 son cruciales para avanzar en sus implicaciones bioquímicas en situaciones de mala salud. Por lo tanto, exploramos las propiedades inhibidoras de los complejos de Ni (II) y Cu (II) del ditiocarbamato de N- (2,6-diclorofenil) -N-mesitilo formamidina hacia CYP3A4 utilizando simulaciones de dinámica molecular (MD) y varios esquemas analíticos para predecir mejoras. bioactividad.

El método de preparación de los complejos 1 y 2 ha sido reportado16, con la ruta sintética en la Fig. 1. La reacción de desplazamiento de la sal ditiocarbamato de N'-(2,6-diclorofenil)-N-mesitil formamidina de potasio y MCl2 (M = Ni o Cu) en una proporción de 2:1 utilizando acetonitrilo como disolvente produjo los complejos 1 y 2 con buen rendimiento (Fig. 1). Los dos complejos son térmicamente estables, de color intenso y solubles en algunos disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y cloroformo, con solubilidad parcial en disolventes polares como etanol y metanol. Ambos complejos son estables en el aire con altas temperaturas de descomposición, que oscilan entre 268 y 276 °C.

Protocolo de síntesis de ditiocarbamato de N-(2,6-diclorofenil)-N-mesitil formamidina de Ni (II) y Cu (II).

El aparato para la evaluación de cristales y la recopilación de datos de 1 y 2 es un difractómetro Bruker Smart APEXII con radiación Mo Kα (λ = 0,71073 Å) equipado con un aparato de baja temperatura Oxford Cryostream que funciona a 100 K para todas las muestras. Recopilamos reflexiones en diferentes ángulos iniciales y utilizamos el conjunto de programas APEXII para indexar reflexiones24. El proceso continuó con la reducción de datos mediante el software SAINT25 y las correcciones de escalamiento y absorción mediante la técnica multi-scan SADABS26. Las estructuras fueron resueltas por el método directo utilizando el programa SHELXS y refinadas utilizando el programa SHELXL27. Utilizamos el paquete de software Olex228 para refinar las estructuras cristalinas en dos etapas, incluido el refinamiento isotrópico y anisotrópico de los átomos distintos de hidrógeno con el método de mínimos cuadrados de matriz completa basado en F2 en SHELXL. Colocamos todos los átomos de hidrógeno (átomos de H) geométricamente y sin restricciones, permitiendo que los átomos de H coincidieran con sus átomos originales y los refinaran isotrópicamente. Las respectivas moléculas de diclorometano y tolueno en 1 y 2 se desordenan en una posición distinguida. En ambos casos, se utilizaron las instrucciones PARTE –1 y –2 para resolver el trastorno, y cada componente mostró un factor de ocupación del sitio de 0,5 y 0,125 en 1, y un factor de ocupación del sitio de 0,25 en 2, respectivamente. Los datos cristalográficos y los parámetros de refinamiento de la estructura para los complejos 1 y 2 aparecen en la Tabla 1.

Los paquetes de software utilizados para el modelado mecánico cuántico de las dos estructuras y la configuración de cálculo son ChemDraw29 y GaussView 630. Ejecutamos cálculos en el grupo Lengau del Centro de Computación de Alto Rendimiento de Sudáfrica [CHPC, www.chpc.ac.za] utilizando el paquete de software de simulación molecular Gaussian 1631 y AMBER18 habilitado para GPU32. El nivel teórico utilizado para calcular las propiedades electrónicas de 1 y 2 es el nivel DFT M06-L33 con el conjunto básico def2-TZVP34. Según la literatura, el nivel teórico seleccionado es suficiente para el modelado molecular de complejos de metales de transición9,33. Def2-TZVP es un conjunto de bases gaussianas contraídas que permite aproximaciones de efectos relativistas escalares en átomos más grandes34. La confiabilidad, la efectividad en el tiempo y la precisión de este conjunto de bases y su aplicación a átomos más pesados, incluidos los metales, se han investigado con diversos temas9,15,35,36,37,38. Específicamente, hemos utilizado la combinación M06-L/def2-TZVP para calcular las propiedades anticancerígenas de los complejos de ditiocarbamato de oro (III)9. Predijimos la implicación biofuncional de estos compuestos al acoplarlos con CYP3A4 y realizar múltiples simulaciones por un total de 1,5 μs, además de varios análisis.

Calculamos la energía de los orbitales moleculares de frontera (FMO), incluido el orbital molecular ocupado más alto (EHOMO) y el orbital molecular desocupado más bajo (ELUMO). Los descriptores químicos cuánticos estudiados son (ecuación, ecuación 1-8): potencial de ionización (IP), afinidad electrónica (EA), banda prohibida (Eg), dureza química (η), suavidad global (S), potencial químico (μ). , índice de electrofilia (ω) y electronegatividad (χ). Los investigadores han destacado en la literatura las relaciones entre estos orbitales moleculares y los descriptores químicos cuánticos seleccionados39,40.

Para estimar la deslocalización de electrones, utilizamos el análisis de orbitales de enlace natural (NBO)41 con el código disponible en el paquete gaussiano para describir mejor la ocurrencia de reducción de energía cuando los orbitales donante y aceptor se mezclan (Ec. 9)42.

El término \(\varepsilon_{j}^{{\left( {NL} \right)}}\) es la energía del NBO que no es de Lewis (es decir, π∗), \(\varepsilon_{i}^{ \left( L \right)}\) es la energía del orbital ocupado por un par solitario (n), y qi es la ocupación del orbital y \(\Delta E_{ij}^{\left( 2 \right )}\) es la energía de estabilización determinada por los tratamientos de perturbación de segundo orden (E(2)).

Para estimar las cargas atómicas efectivas en los átomos que constituyen los complejos, incorporamos el formalismo Merz-Singh-Kollman (MK)43 implementado en Gaussiano 16. El esquema MK también estima el efecto electrostático total de la interacción de los metales con los fragmentos que se hibridan. para generar la superficie del potencial electrostático molecular (MESP).

Las simulaciones de todos los átomos permiten una comprensión detallada de varias entidades, incluidos iones singletes, monómeros y macromoléculas, facilitada por el desarrollo y la implementación de diversos campos de fuerza44. Aquí, aplicamos el campo de fuerza ff14SB45 en la proteína y parametrizamos los complejos metálicos utilizando la mecánica cuántica y el código MCPB.py46 dentro del paquete AMBER. Los pasos de preparación de proteínas implican la recuperación de CYP3A4 con PDB ID 4D7D47, el aislamiento de moléculas cocristalizadas y el modelado de bucles faltantes en el servidor SWISS-MODEL48. Luego preparamos tres estados proteicos que consisten en apo y dos CYP3A4 unidos a ligandos de los compuestos 1 y 2. Las dos isoestructuras presentan una forma plana como el sustrato hemo cocristalizado con 4D7D, lo que nos permite superponer fácilmente el Ni (II) y el Cu. (II) complejos en el sitio activo CYP3A4 (Fig. 2) con Discovery Studio49. Preparamos tres estructuras iniciales para cada modelo de proteína variando el tamaño de la caja de agua TIP3P en 8, 10 y 12 Å mientras neutralizamos con iones de sodio y cloruro apropiados. Con la longitud aproximada de CYP3A4 de 69 Å, los tamaños de los cuadros de simulación extendidos son significativamente anchos para evitar que la proteína se superponga o interactúe con su imagen periódica en la siguiente celda. La caja de agua más pequeña de 8 Å a cada lado de la proteína indica que las imágenes periódicas del soluto están separadas por casi 16 Å.

Estructura 3D de CYP3A4 que muestra (a) las regiones cruciales50 y el compuesto cristalino 1 superpuesto (modelo de bola y barra) con el hemo (representación de barra roja) en el bolsillo de unión del sustrato. El núcleo de la enzima (cian) tiene varias hélices, alberga residuos de unión al sustrato e interconecta todos los demás dominios. El segmento del dominio β (naranja; 1–73, 332–359) es una estructura muy móvil con un canal abierto entre el bucle B – B' (magenta) y sus láminas β1 y β3, lo que facilita la unión del ligando al sitio de unión periférico. El bucle C-terminal aparece en verde (429–451) y las hélices F, G, F' y G' con bucles de conexión están en azul (174–235). En (b), representamos (bola y palo) el grupo único de fenilalanina de Phe185, Phe187, Phe191, Phe192, Phe213 y Phe26950. Además del conjunto Phe, otras propiedades estructurales distintivas de CYP3A4 de sus isoformas son la región hidrófoba N-terminal (naranja) y las hélices F y G truncadas que forman el techo de su sitio activo que consiste en bucles puente (azul) para F y G con el Hélices F' y G'. Nota: la numeración secuencial se basa en el modelo utilizado en este estudio.

Simulamos todos los átomos en la versión GPU de la malla de partículas Ewald Molecular Dynamics51 del programa AMBER18 en una integración de escala de tiempo de dos femtosegundos. El algoritmo utilizado para la restricción de los átomos de hidrógeno es SHAKE mientras se incorpora la malla de partículas Ewald para interacciones electrostáticas de largo alcance con un límite de interacciones no enlazadas de 12 Å. Integramos el barostato Monte Carlo para presión y el termostato Langevin para control de temperatura. El proceso de simulación implicó varios pasos de minimización y equilibrio antes de las corridas de producción finales. La minimización del sistema se ejecuta en 2000 descensos más pronunciados cada uno, en un enfoque de diez pasos de eliminación gradual de restricciones para garantizar la integridad estructural. La restricción aplicada a los átomos de proteínas y sustratos en el primer paso de minimización fue de 500 kcal·mol-1·Å-2. Redujimos esta fuerza restrictiva sobre CYP3A4 y complejos metálicos en 4 pasos: 50,0, 10,0, 1,0 y 0,1 kcal·mol-1·Å-2. La disminución de la restricción armónica en la columna vertebral de la proteína también se produjo en otras cuatro etapas con los mismos valores, mientras que el décimo paso de minimización se ejecuta sin restricción en ningún átomo. El calentamiento del soluto-disolvente avanza lentamente de 0 a 300 K durante un ns mientras se ejerce una fuerza de 40 kcal·mol−1·Å−2 sobre el sustrato de Ni(II) y Cu(II) y CYP3A4. El calentamiento posterior de proteínas y ligandos se realiza en seis pasos de equilibrio de presión a 1 atm con restricciones armónicas decrecientes de 40,0, 20,0, 10,0, 5,0, 1,0 y 0,1 kcal·mol-1·Å-2 durante 200 ps. Finalmente, simulamos los tres modelos de proteínas de diferentes tamaños de solventes en el conjunto NPT durante ~ 170 ns para lograr una trayectoria de producción total de 1,5 microsegundos.

Analizamos el movimiento de las proteínas para los sistemas CYP3A4 trazando la desviación cuadrática media (RMSD) de los átomos de la columna vertebral en un componente principal (PC) de dos vectores, lo que permitió la identificación de distintos estados conformacionales utilizando el estado central de inflexión (InfleCS ) código52. Aquí, el RMSD (Ec. 10) de los átomos de la columna vertebral de la proteína (Cα, N, C) mide la distancia promedio entre las trayectorias y los átomos iniciales de la columna vertebral de la proteína. El vi en la ecuación. 10 designa las coordenadas de los átomos de Cα, N, C en v en el momento i, y wi denota las coordenadas del átomo de Cα, N, C en w en el momento i, a menudo llamado cRMSD. La métrica utilizada para estimar el desplazamiento del ligando es la distancia RMSD (dRMSD); es el RMSD de todos los pares de distancias internas entre las simulaciones y la estructura inicial. La afinidad de unión de cada metal-ligando encerrado por todo el andamio proteico integra los componentes de van der Waals (EvdW) y de energía electrostática (Eelect) (Ec. 11). El módulo CPPTRAJ53 disponible en la suite AMBER facilita los análisis de energía de interacción lineal (LIE), RMSD, RMSF y PC.

Otro enfoque de reducción de dimensionalidad utilizado en este estudio es el análisis discriminante lineal (LDA). Este código Python Link2 (https://github.com/rnw8253/nsp13_analyses/blob/main/GMM_LDA/gmm_lda/lda.py) permitió la predicción de grupos y la separación de múltiples datos mediante el formalismo de descomposición de un solo valor. Westerlund y Delemotte52 escribieron el programa InfleCS, disponible a través de GitHub Link3 (https://github.com/anniewesterlund/InfleCS-free-energy-clustering-tutorial) y Link4 (https://github.com/delemottelab/InfleCS-free- tutorial de agrupación de energía). El enfoque integra modelos de mezcla gaussiana (GMM) para construir una densidad que facilite la extracción refinada del estado central. Estos estados centrales representan conformaciones metaestables dentro de un paisaje de energía libre (FEL) a lo largo de variables colectivas (CV) como se expresa en la ecuación. 12, donde \(\rho_{a,\mu ,\Sigma } \left( x \right)\) es la densidad de la mezcla gaussiana en \(x\)52.

Para predecir la propiedad estructura-función de CYP3A4 para la estructura proteica completa durante la simulación, utilizamos el módulo TUPÃ54 para estimar la magnitud y dirección de los campos eléctricos (EF) proyectados (\(\vec{E}\)) sobre un objeto seleccionado. eje de enlace (Ec. 13). Los términos \(\vec{E}_{total}\) y \(\vec{r}_{bond}\) son los vectores totales de EF y del eje del enlace, respectivamente. Esta métrica ha facilitado el acoplamiento de las contribuciones electrostáticas y la flexibilidad de las proteínas simultáneamente para describir la catálisis enzimática55.

Anteriormente informamos los datos de espectroscopia de 1 y 216, los protones de azometina (NC (H) = N) son el pico de diagnóstico principal que se desplaza hacia arriba de 10,11 ppm en L a 8,90 ppm en el complejo 1. Las proyecciones en 2,26 y 6,93– 6,98 son asignables a protones alifáticos y aromáticos, respectivamente, mientras que estos picos aparecen entre 2,07 y 2,23 ppm y entre 6,81 y 7,35 ppm en el espectro del ligando libre. En el espectro de 13C-NMR de 1, el pico característico del átomo de carbono de tiouro cuaternario (–NCS2) se proyecta a 218,76 ppm, desplazándose ligeramente hacia arriba con 0,28 ppm en comparación con L. La representación experimental de RMN y UV-visible está disponible en la información de respaldo, SI (Figuras S1 a S3).

Los espectros FT-IR de 1 y 2 muestran cuatro bandas características del ligando de ditiocarbamato. La primera banda aparece a 1436 cm–1 debido a la banda de tiourido υ(N–CS2). La segunda banda aparece alrededor de 1098–1123 cm–1 debido a la banda vibratoria υ(C–S). Estos datos indican la naturaleza bidentada quelante de la columna vertebral de la unidad de ditiocarbamato56. Los otros espectros se proyectan en 1639–1644 cm–1 y 317–354 cm–1, atribuidos a υ(C = Nstr) del enlace azometino y metal-azufre (M–S), respectivamente57,58. En los espectros electrónicos de 1, hay tres bandas significativas a 263, 343 y 465 nm. Hay dos bandas críticas a 300 y 449 nm en el compuesto 2, además de una banda para el hombro a 321 nm.

El proceso de obtención de monocristales adecuados es mediante la evaporación lenta de diclorometano y tolueno para los complejos 1 y 2, respectivamente. La determinación de la estructura muestra que ambos complejos son monoméricos y neutros con la fórmula general [M(L)2] (M = Ni o Cu para 1 o 2, respectivamente) con una geometría plana cuadrada distorsionada (Fig. 3). Las unidades asimétricas de ambos compuestos contienen media molécula del complejo en cada lado. Dos pares de átomos de S coordinan los centros metálicos de Ni (II) y Cu (II) en lados opuestos mientras conectan los dos ligandos de ditiocarbamato bidentados. Los ángulos de mordida agudos S–M–S son 79,43° para 1 y 77,54° para 2, inducidos por los ángulos de mordida tensos S–C–S, que distorsionan la geometría alrededor de los iones Ni(II) y Cu(II) de forma perfecta. plano cuadrado. Los ángulos S–C–S son 112,12° y 116,25° para 1 y 2, respectivamente. Las longitudes de los enlaces Ni-S resultantes en 1 son 2,20 y 2,21 Å, mientras que los enlaces Cu-S en 2 son 2,30 y 2,32 Å (Tabla 2), que concuerdan con los valores informados para los complejos mononucleares de ditiocarbamato59. La longitud del enlace Cu-S es mayor que la del Ni-S debido a los diferentes radios iónicos y a una menor fuerza de atracción entre los electrones y los núcleos que atraen el Cu y el S.

Diagrama ORTEP para los complejos 1 y 2 dibujado con una probabilidad de elipsoides térmicos del 50 % (omitimos las moléculas de disolvente desordenadas para mayor claridad).

La longitud del enlace C – N en el fragmento –NCS2 de los complejos también se desvía de la longitud típica del enlace simple C – N de 1,47 Å porque, de hecho, es un doble enlace parcial C = N con valores 1,35 (2) Å y 1,36 (2). ) Å para 1 y 2, respectivamente. Este resultado indica la deslocalización de los electrones π en todo el resto –NCS2 en 1 y 260. Aparte de los ángulos de enlace S–M–S con una diferencia insignificante de 1,5° entre la salida experimental y computacional, los parámetros estructurales con M06-L/def2 -Los cálculos de TZVP concuerdan excelentemente con los valores experimentales para los complejos 1 y 2 (Tabla 2). Las longitudes de enlace Ni-S calculadas son 2,21 y 2,23 Å, los valores de longitud de enlace Cu-S son 2,34 y 2,35 Å, mientras que los resultados experimentales son 2,20 y 2,21 Å (complejo 1) con 2,30 y 2,32 Å (complejo 2). Otras distancias calculadas son aproximadamente las mismas (Tabla 2). La observación de esta interrelación entre el resultado computacional y el experimento indica la precisión del nivel de teoría seleccionado para los complejos metálicos. Las longitudes y ángulos de enlace idénticos en los dos complejos de ambas metodologías refuerzan su relación isomorfa.

Además, calculamos el índice de similitud de celda unitaria (π) de los complejos 1 y 2 utilizando la fórmula de Bombicz et al.61 (ecuación 14) para predecir su propiedad isomorfa.

Las funciones a, byc y a', b' y c' son los parámetros ortogonalizados de las dos estructuras similares. El índice de similitud de celda unitaria calculado (π) es 0,002; este valor es cercano a cero e implica una similitud significativa entre 1 y 2. Es interesante observar que si π = 0, las dos estructuras son predeciblemente isomorfas.

El área de superficie de Hirshfeld es un concepto matemático que define el área de superficie de una molécula dividiéndola en dos regiones, a saber, el interior y el exterior. Se puede obtener observando las estructuras cristalinas y cómo interactúan las moléculas en sus sistemas de empaquetamiento. La superficie de Hirshfeld facilita la exploración de información sobre todas las interacciones fuertes y débiles existentes en el sistema cristalino, lo que desempeña un papel importante en la ingeniería de cristales62. En este estudio, generamos la superficie de Hirshfeld, mapeándola con gráficos dnorm y de huellas dactilares bidimensionales, utilizando Crystal Explorer 2163 y representamos el resultado en las Figs. 4b y 5b. Los valores dnorm mapeados62 en la superficie de Hirshfeld aparecen en códigos de color rojo-blanco-azul, donde las regiones rojas tienen valores dnorm negativos, que representan contactos intermoleculares cortos; el blanco tiene valores dnorm cero, lo que indica distancias de contacto relativas a la separación de van der Waals, y las regiones azules tienen valores dnorm positivos, que representan contactos más lejanos64. Es importante señalar que en esta sección solo analizamos contactos moleculares cortos, ya que preferiblemente son importantes para contribuir a la estabilización de la red cristalina. Nuestra hipótesis concuerda con diversos estudios, entre ellos los trabajos de Socha et al.65.

(a) propiedad dnorm generada sobre la superficie de Hirshfeld de 1 con los contactos intermoleculares cortos (puntos rojos en la isosuperficie) etiquetados [1] a [4]. (b) Los gráficos de huellas dactilares de los cuatro contactos intermoleculares cortos con su contribución hacia la superficie de Hirshfeld.

(a) propiedad dnorm generada sobre la superficie de Hirshfeld de 2 con los contactos intermoleculares cortos (puntos rojos en la isosuperficie) etiquetados [1] a [3]. (b) Los gráficos de huellas dactilares de los tres contactos intermoleculares cortos con su contribución hacia la superficie de Hirshfeld.

Las moléculas de disolvente dentro de la red cristalina de los dos complejos impulsan los diferentes tipos variacionales de contactos intermoleculares. La molécula de cloroformo en 1 muestra Cl2•Cl7 corto (código de simetría: 2–x, 2–y, 1–z; 3,29 Å), S1•Cl5 (código de simetría: x, y, 1 + z; 3,47 Å), y Contactos S1•Cl7 (código de simetría: 1–x, 2–y, 1–z; 3,73 Å), que contribuyen con el 3,0%, el 5,9% y el 7,6% hacia la superficie de Hirshfeld (Fig. 4a), respectivamente. La interacción intramolecular más destacada son los patrones de enlaces de hidrógeno C18–H18•S2 (código de simetría: x, y, z) y C19–H19•S2 (código de simetría: 1–x, 2–y, –z). La molécula de tolueno en 2 participa principalmente en las interacciones intermoleculares H•H y S•πtolueno, contribuyendo con el 40% y el 1,9% hacia la superficie de Hirshfeld, respectivamente (Fig. 5a). Aparecen dos enlaces de hidrógeno intermoleculares C–H•N entre el resto 2,6-diclorofenilo y el nitrógeno imino. Estos dos enlaces electrostáticos contribuyen con el 3,4% y el 3,2% (véanse los contactos recíprocos de H•N en las figuras 4 y 5) en 1 y 2, respectivamente.

También analizamos el marco energético y los componentes del compuesto 1 en el nivel teórico HF/6-31G. El Crystal Explorer 2163 calcula la energía de interacción entre pares de moléculas dentro de un contacto de 3,8 Å con la molécula central (Figura S4a) en una operación simétrica (symop) para predecir los componentes de energía electrostática, de polarización, dispersión y repulsión (Tabla S1). Los valores globales de estos componentes energéticos son –14,36, –4,57, –68,31 y 31,26 kcal/mol, respectivamente. Este resultado implica que las contribuciones de energía de la dispersión y el culombio respaldan enormemente la estabilidad del compuesto 1. Según su orientación, el simop más destacado consta de 4 unidades moleculares que interactúan en el espacio reticular –x, y + 1/2, –z + 1/2 con una energía total de –16,37 kcal/mol (Tabla S1). La energía de interacción global entre este complejo y sus moléculas vecinas es –53,85 kcal/mol. Un resumen de los componentes de energía de dispersión y culombio y la energía total está disponible en las Figuras S4b-S4d del SI. Todos los intentos de calcular la estructura energética del compuesto 2 fracasaron, quizás debido a la potencia de cálculo necesaria. Sin embargo, proyectamos que el compuesto 2 tendrá propiedades similares al 1 ya que son isomorfos entre sí. Los investigadores66,67 han utilizado el enfoque del marco energético para analizar las propiedades de interacción de varios complejos metálicos.

Utilizamos el enfoque orbital de enlace natural para describir la deslocalización de electrones y analizar la energía de estabilización por interacción única donante → aceptor. La energía de estabilización, denotada como E(2), es la energía involucrada en la deslocalización de electrones entre los orbitales de enlace natural (NBO) donador lleno y aceptor vacío42,68. NBO es una variable mecánica cuantitativa que describe la disminución de energía cuando se mezclan los orbitales donante y aceptor. Un valor grande de E(2) permite una interacción intensa entre los donantes de electrones, aumentando así el grado de conjugación de toda la molécula42. Aquí, informamos el cálculo de donante → aceptor para interacciones de donante tipo Lewis (pares solitarios, LP) y no aceptor de Lewis con al menos 10 kcal/mol E(2) para representar las interacciones que contribuyen considerablemente a la estabilidad del complejos. Las etiquetas de los átomos y los símbolos para su representación están disponibles en la Fig. 6.

HOMO (a y b) y LUMO (c y d) densidades de orbitales moleculares fronterizos, distribución de carga (e y f) (átomo de hidrógeno oculto para mayor claridad) y superficie MESP (g y h) de Ni2+ isoestructural (1) y Cu2+ ( 2) complejos de ditiocarbamato en el nivel teórico M06-L/def2-TZVP. La unidad de cada representación es en unidades atómicas (a. u).

El complejo 1 tiene deslocalización de electrones con alta E(2) para N13 → C15–C19 (12,83 kcal/mol), N13 → C11–H11 (13,83 kcal/mol), S3 → N9–C7 (67,54 kcal/mol), S5 → N9–C7 (59,29 kcal/mol), Cl21 → C17–C25 (12,8 kcal/mol) y Cl23 → C15–C19 (12,21 kcal/mol). La naturaleza de estas interacciones es sigma-pi (σ-π) y π-π, incluidas las interacciones de cloruro de pares solitarios con enlaces triples (un enlace σ y dos enlaces π). El complejo 2 muestra la interacción E(2) más significativa en S5 → C7-S3 a 30,16 kcal/mol. Estas interacciones intramoleculares también ocurren en la otra mitad del resto dentro de estos complejos con las mismas energías de estabilización. Los valores de energía previstos para las interacciones con los orbitales llenos y vacíos son importantes para la estabilidad de los complejos. Los valores en 1 son mayores que 2, lo que indica que el compuesto 1 es más estable que 2.

Aunque los complejos 1 y 2 son físicamente idénticos, existen variaciones en sus propiedades electrónicas y atomísticas. La disponibilidad de electrones deslocalizados con E(2) significativa proporciona más estabilidad a un complejo que su contraparte con electrones localizados69. Esta observación se aplica a nuestro presente estudio, mediante el cual el complejo 1 tiene una deslocalización apreciable sobre 2. El cálculo de la estructura electrónica del complejo 2 con multiplicidad de espín doblete (S = 1/2) perturba una deslocalización menor que 1 con multiplicidad de espín singlete. El electrón restringido por multiplicidad doblete se mezcla dentro del complejo 2, disminuyendo así su estabilidad. El análisis NBO nos permite transformar la función de onda completamente deslocalizada, tratando enlaces químicos individuales y pares solitarios de manera distintiva por átomo para evaluar los patrones de enlace dentro de los complejos. El conocimiento de las propiedades moleculares y electrónicas de las estructuras cristalinas de rayos X recientemente informadas facilita un análisis más detallado de los complejos.

El análisis de la distribución orbital proporciona información sobre cómo se mueven los electrones de los orbitales ocupados a los desocupados. Este modelado proporciona una base fundamental para evaluar la reactividad química, selectividad y estabilidad del compuesto9. Los orbitales moleculares informados son las energías de orbitales moleculares más ocupadas (EHOMO) y más bajas desocupadas (ELUMO). La integración de las energías HOMO y LUMO facilita la estimación de algunos parámetros químicos cuánticos (ecuaciones 1 a 8) (Tabla 3). Las superficies de distribución de energía HOMO y LUMO en ambos compuestos están disponibles en las figuras 6a-d. Con un MO individualmente ocupado con un valor energético de –4,06 eV en el complejo 2, la probabilidad de forzar un electrón hacia el LUMO bajo luz visible desde HOMO disminuye, ya que esta existencia de SOMO ralentiza ligeramente la tasa de conjugación de este compuesto, a diferencia del complejo 1 con un Brecha HOMO-LUMO más corta. Una banda prohibida más pequeña es proporcional a una frecuencia UV-Vis más baja, una longitud de onda más larga y un coeficiente de absorción más alto (Figura S3).

Debido a la disposición estructural y distribución electrónica de los complejos isoestructurales Ni2+ y Cu2+, sus cargas son 0 con multiplicidad de espín singlete y doblete, respectivamente. El complejo 2 muestra un LUMO ligeramente más bajo y una energía HOMO más alta que el 1. Estos orbitales moleculares representan la tendencia de un complejo a donar su electrón más débilmente unido (HOMO) a un orbital apropiado de la molécula aceptora (LUMO). Generalmente, cuanto mayor sea el valor de EHOMO de un complejo, mejor será su capacidad de donación de electrones, mientras que un ELUMO más bajo favorece su capacidad de aceptación de electrones70. El complejo 2 con mayor energía HOMO implica una mayor capacidad de donación de electrones que su contraparte de Ni (II). Además, los valores de ELUMO (Tabla 3) indican que ambos complejos son aceptores de electrones. Una brecha de energía más baja, por ejemplo (EHOMO-ELUMO), implica una alta reactividad, donde el compuesto 1 muestra un valor menor que el 2. Además, las energías HOMO y LUMO son aplicables para predecir la eficiencia de inhibición71; la eficiencia de inhibición calculada es 1 > 2 (a partir de energía HOMO) y 2 > 1, considerando energía LUMO.

Los valores de IP calculados reflejan las propiedades nucleofílicas de los complejos, mientras que los valores de EA indican el poder de atracción de electrones. El compuesto 2 tiene un valor de IP mayor que 1, inherente a la distribución HOMO. La dureza global (η) define la resistencia de las moléculas a la deformación o polarización de la nube de electrones bajo pequeñas perturbaciones de la respuesta química72. La tendencia global de la dureza es la misma que la brecha energética, lo que indica una diferencia marginal en ambos compuestos que muestra aproximadamente 0,8 eV (1) y 1,4 eV (2). Es posible que estos cristales no resistan la deformación o la hibridación mediante el acoplamiento con otros restos potencialmente activos. La suavidad global (S) es el recíproco de la dureza global; el índice de dureza más bajo y los valores de suavidad más altos denotan facilidad de reactividad. Los valores de S de 1,3 y 0,73 eV (Tabla 3) para el complejo respectivo indican que el compuesto 1 es más blando que el 2, aunque ambos compuestos son predeciblemente activos.

La ligera variación en el índice químico de electronegatividad (χ) de estos dos complejos (3,46 y 4,02 eV1/2) corresponde al momento dipolar ligeramente mayor del complejo 2 (1,04 Debye) que el resultado del 1 (0,26 D). Estos resultados indican que los átomos dentro del complejo 1 tienen valores de electronegatividad similares, formando así enlaces químicos con un momento dipolar más bajo. Los autores han asociado la métrica de electronegatividad con la eficiencia de inhibición71, y nuestro cálculo muestra que el compuesto 1 será potencialmente un mejor inhibidor que el 2. Las propiedades electrofílicas (ω) calculadas son 7,76 eV (1) y 5,92 (2) eV, respectivamente, lo que indica que el compuesto 1 es más electrófilo que 2.

Además del enfoque NBO, las densidades electrónicas de los átomos a partir del cálculo de los orbitales fronterizos facilitan la caracterización lógica de las interacciones donante-aceptor73. La mayoría de las reacciones químicas ocurren en posiciones y disposiciones espaciales donde la superposición HOMO y LUMO de reactivos separados alcanzaría un máximo74. Las superficies de densidad HOMO y LUMO (Fig. 6a-d) muestran que la quelación favorable de Ni (II) y Cu (II) con el ditiocarbamato de N- (2,6-diclorofenil) -N-mesitil formamidina se produce alrededor de los átomos de metales y azufre. , que es la región de máxima superposición de HOMO y LUMO. Las densidades de electrones moleculares de frontera son métricas para predecir los sitios de interacción fármaco-receptor75.

El compuesto 2 muestra una energía fenomenal de orbital molecular ocupado individualmente (SOMO) de –4,06 eV (Tabla 3), que denota la disponibilidad de electrones no apareados. Desde una perspectiva de reactividad química, la formación de un estado de transición ocurre durante una interacción entre los orbitales fronterizos (HOMO y LUMO) de especies reactivas73. Con la presencia de SOMO en el compuesto 2, la facilidad de las transiciones de FMO (LUMO→HOMO) y la interacción óptima se ralentizarían para acomodar el SOMO, distorsionando así ligeramente la orientación molecular. La única transición electrónica (S5 → C7–S3) con la energía de estabilización más significativa (30 kcal/mol) muestra un ángulo de enlace (S–C–S) en el compuesto 2 con ambos métodos (Tabla 2). La diferencia en este ángulo entre ambos complejos es superior a 4° (Tabla 2), lo que refuerza la suave distorsión en el Cu(II) en comparación con el Ni(II). En general, la predicción de estabilidad con el método NBO se correlaciona con los resultados obtenidos para energía de banda, suavidad, dureza global y momento dipolar. Según estos índices de estabilidad, el compuesto 1 es presumiblemente más reactivo que el complejo 2. Por lo tanto, el compuesto 1 probablemente interactuaría apreciablemente con otras supramoléculas, sistemas biológicos u otras moléculas en diversas aplicaciones.

El análisis de población con el enfoque MK ESP43 calcula cargas atómicas individuales por complejo (Fig. 6e yf). La carga de cada átomo mantiene un comportamiento intrínseco; por ejemplo, los átomos de metales y de hidrógeno están cargados positivamente en ambas estructuras, mientras que todos los átomos de cloro tienen cargas parciales ligeramente negativas. La diferencia más significativa en la población de carga entre los dos isomorfos se encuentra en los centros metálicos, donde el átomo de Ni en el complejo 1 (Fig. 6e) muestra un valor de carga positiva más bajo (0.047) que el átomo de Cu (0.329) en 2 (Fig. 6f). Generalmente, ambos compuestos tienen diversas distribuciones de carga, lo que facilitaría la interacción con otros restos. El compuesto 2, con una carga atómica altamente positiva, coincide con la predicción de electronegatividad (χ, Tabla 3).

Los impulsores de la interacción electrostática son las cargas eléctricas, que han sido etiquetadas como "cruciales" en muchas reacciones químicas y componentes fisicoquímicos de las moléculas. Más allá de la reactividad química, comprender la distribución de cargas se encuentra entre los requisitos para la predicción detallada del comportamiento molecular, la relación cuantitativa de la actividad estructural, el desarrollo de campos de fuerza y ​​el diseño de fármacos76. Los descriptores basados ​​en carga facilitan la estimación de la interacción intermolecular débil, y la densidad de electrones de los átomos individuales dentro de un complejo es una métrica de reactividad. El presente análisis de población es relevante para la predicción de la reactividad de los compuestos. Los átomos con carga negativa indican disponibilidad de electrones para la atracción de protones cargados positivamente. La proyección cargada positivamente indica la disponibilidad de más protones que electrones dentro de los átomos (Fig. 6). Por tanto, estos complejos no son eléctricamente neutros ya que no tienen el mismo número de cargas positivas y negativas. Si estos complejos interactúan en un medio biológico, podrían alterar distintas características químicas.

La Figura 6 también muestra la superficie electrostática de los complejos isoestructurales de Ni2+ y Cu2+. Se puede acceder a la polaridad relativa de una molécula trazando su superficie de carga neta electrostática. El potencial electrostático molecular es crucial para identificar la relación electrostática entre moléculas77, y su análisis ha sido similar a la reactividad y la predicción del sitio de unión36,75. Los posibles sitios para ataques electrófilos y nucleofílicos o enlaces de hidrógeno son predecibles a través de MESP. Por lo tanto, la métrica proporciona un enfoque para evaluar la selectividad y la reactividad78. El potencial electrostático varía según los colores; el rojo muestra la región del potencial electrostático más negativo, el azul indica el potencial electrostático más positivo y el verde es la región de potencial cero.

La nube de electrones alrededor de cada átomo de ambos compuestos produce todos los espectros electrostáticos posibles (Fig. 6g y h). El MESP positivo (en a.u) indica repulsión del protón por los núcleos atómicos en zonas con baja densidad electrónica y blindaje parcial en la carga nuclear. Entonces, cuando una unidad de carga positiva se mueve hacia otra región molecular positiva, se produce una interacción repulsiva. Por lo tanto, esta repulsión da lugar a un aumento de la energía potencial positiva, y esta propiedad aparece como distribuciones de color azul y azul claro alrededor de los complejos (Fig. 6g y h). La distribución del color rojo indica la disponibilidad de una región nucleofílica para posibles enlaces de hidrógeno, atracción de protones o reacción con núcleos cargados positivamente. El amarillo también denota un espacio nucleofílico débil para la reactividad. Por ejemplo, la interacción intramolecular del átomo positivo de Ni (II) con el azufre unido con carga negativa implica un buen intercambio de electrones que da como resultado un enlace covalente estable. La isosuperficie de densidad electrónica es una superficie en la que la densidad electrónica de una molécula tiene un valor preciso que abarca una fracción dada de la densidad electrónica ρ (r) de la probabilidad de la molécula. Con el isovalor 0,02 au y ρ(r) de 0,0004, las densidades electrónicas de los complejos Ni2+ (Fig. 6g) y Cu2+ (Fig. 6h) tienen una diferencia insignificante.

El enfoque RMSD es una métrica de larga data para el análisis de la dinámica de las proteínas con resultados sostenibles. Aunque el tiempo de simulación (0,5 µs por sistema) no es excesivamente largo para desencadenar una dinámica estructural a gran escala, esperamos que los compuestos metálicos perturben cambios sustanciales en la estructura de CYP3A4. Para estimar el movimiento de CYP3A4 y los cambios inducidos durante el tiempo de simulación, analizamos los estados metaestables obtenidos por InfleCS en función de la reducción de dimensionalidad del análisis de componentes principales (PCA) de los átomos de la columna vertebral de la proteína (Cα, N y C) RMSD. La Figura 7 muestra las superficies de energía libre de CYP3A4 con la ubicación de estados separados para apo con los compuestos 1 y 2 unidos a los sustratos. La densidad de probabilidad de cada estado representa su estabilidad y probabilidad de población durante la simulación.

Representación de la dinámica del CYP3A4. El panorama de energía libre muestra estados GMM integrados con la población respectiva de todos los estados identificados para apo CYP3A4 (a y b), CYP3A4–1 (c y d) y CYP3A4–2 (e y f). Los datos provienen de los átomos de la columna vertebral cRMSD en relación con la estructura inicial, proyectados en los vectores PC1/PC2 y agrupados con InfleCS.

La estructura libre de CYP3A4 muestra cinco estados con conformaciones metaestables muy prominentes que ocupan el 16,7% y el 10% de la distribución (Tabla 4). La configuración estable más alta es también la estructura intermedia en el paisaje de energía libre (Fig. 7a y b). El enfoque de la predicción de conformadores nos permite identificar estados de proteínas que a menudo son indistinguibles utilizando la métrica RMSD de la escala de tiempo de simulaciones de nanosegundos. El movimiento de las proteínas desencadenantes unidos al sustrato de Ni (II) y Cu (II); tomaron muestras de seis estados diferentes en total (Tabla 4). Aparte del muestreo del 0,4% del estado de proteína 5 (proS5), el complejo de sustrato CYP3A4-1 puebla cinco estados prominentes con una ocupación de ~ 6 a 9,5% (Fig. 7c yd). El complejo Cu (II) en el sitio del sustrato CYP3A4 induce seis estados proteicos como Ni (II), que pueblan cinco conformaciones (Fig. 7e yf) con una probabilidad de ocurrencia de ~ 3,5 a 11,5%, y proS2 muestra solo un 0,4% de probabilidad.

Suponiendo que un estado de población por debajo del 3% de ocurrencia es bajo, solo hay tres estados altamente muestreados (proS1, proS4 y proS5) en el modelo apo, mientras que los sistemas CYP3A4 de los compuestos 1 y 2 pueblan todos los estados proteicos con un proS6 adicional. La conformación más destacada (> 3%) y poblada "constantemente" en los tres sistemas es proS1 y proS4. Estos dos estados presentan tendencias únicas, por lo que proS1 muestra un orden creciente apo < 1 < 2 y la probabilidad proS4 muestra valores decrecientes apo > 1 > 2 (Tabla 4). Estas tendencias contrastantes son similares a los procesos típicos de selección conformacional de sustrato versus procesos de inducción. Además, proS4 aparece consistentemente como el estado "intermedio" a lo largo de las vías de energía para que todos los sistemas imiten la selección e inducción de conformación en un solo pie (Fig. 7). Este estado intermedio también podría representar la estructura promedio de la proteína cuyas fluctuaciones impulsan la tasa de reactividad del CYP3A4, un fenómeno de efecto dinámico55.

A pesar de ser isomorfo, cada sustrato metálico muestra heterogeneidad conformacional. El complejo Ni (II) selecciona y puebla un estado inferior proS1, proS2 y proS3 existente (en la forma apo) mientras redistribuye los estados altamente agrupados proS4 y proS5 para inducir un nuevo estado proS6. El complejo Cu (II) como sustrato de CYP3A4 puebla significativamente proS1, proS3 y proS5 mientras comparte e induce un estado adicional con una ocupación del 7% (Tabla 4). Con los complejos metálicos que pueblan proS1 y proS3 pasando de estar libres de ligando a unidos a sustrato, planteamos la hipótesis de un ciclo de transición para los seis estados de CYP3A4 basado en los estados más comunes y la selección o inducción consistente. La ruta de energía libre propuesta entre el estado canónico 4 más común y el estado 6 inducido por sustrato para todas las simulaciones de 1,5 µs es proS4→proS1→proS3→proS5→proS2→proS6.

Es interesante observar que las poblaciones estatales totales por sistema son 34,7, 37,5 y 38,1% para apo CYP3A4, CYP3A4–1 y CYP3A4–2, respectivamente, lo que implica que las proteínas unidas a sustrato no solo 'seleccionan' e 'inducen' de conformadores existentes, pero exploran más trayectorias para identificar posibles conformaciones heterogéneas. El sexto estado proteico en las simulaciones de complejos metálicos CYP3A4 (a 0,5 µs por sistema) representa una conformación proteica inducida por sustrato que separa la dinámica de la apoenzima de los modelos unidos. Esta observación difiere de un informe anterior de CYP3A4 con cambios de conformación insignificantes independientemente de la interacción sustrato/inhibidor durante la simulación de 1,8 ns79. Nuestro análisis muestra una dinámica conformacional dependiente del sustrato en CYP3A4, consistente con la resonancia doble electrón-electrón (DEER) y el estudio MD de CYP3A480. En general, el método de agrupación y energía libre nos permitió desacoplar los diversos estados centrales de las estructuras ligadas y no ligadas de CYP3A4 en una escala de tiempo de unos pocos microsegundos.

Además del área de superficie plana para la unión del sustrato, CYP3A4 tiene varios otros espacios de unión para ligandos, incluido el sitio periférico establecido sobre el sitio de unión del sustrato81. Además, estudiamos los complejos de Ni (II) y Cu (II) de ditiocarbamato de N- (2,6-diclorofenil) -N-mesitilo formamidina como potentes sustratos de CYP3A4 mediante la estimación de la plasticidad de la región activa (Fig. 8). El análisis implica agrupar (en dos vectores LD) el centro de distancias entre dominios de masa entre residuos centrales: grupo Phe, residuos centrales: dominio β, residuos centrales: bucle B – B'/hélice B', grupo Phe-dominio β, grupos Phe –B–B' bucle/B' hélice, y B–B' bucle/B' hélice–dominio β. Las regiones móviles seleccionadas son esenciales para la unión y desunión del sustrato o ligando a CYP3A417. Este análisis nos permite explicar fácilmente el movimiento y la flexibilidad de la hendidura del sustrato, independientemente de la presencia del ligando.

Ilustración de la dinámica del sitio de unión de CYP3A4 con recorte de dimensiones LDA y agrupación InfleCS. El panorama de energía libre muestra estados de GMM integrados que utilizan múltiples características de distancia construidas desde el centro de la distancia de separación de masas a lo largo de dominios (o bucles) cruciales para el sustrato y la unión y desunión de apo CYP3A4 (a), CYP3A4–1 (b) y CYP3A4–. 2c). Las variables para las características de distancia son los residuos del sustrato central (1); grupo de Phe (2); dominio β (3); Bucle B – B 'y hélice B' (4), lo que produce seis entradas. Los índices de residuos están disponibles en la Fig. 2, mientras que los residuos centrales seleccionados son 402–405, 408 según la predicción del campo eléctrico de los residuos de sustrato más funcionales.

Los estados metaestables identificados mediante el análisis del esqueleto proteico muestran que los complejos 1 y 2 desencadenan un conjunto conformacional único ausente en la apo CYP3A4. Por lo tanto, prevemos estados significativos de las regiones móviles de CYP3A4 cuando están unidas al sustrato o en forma libre. La Figura 8a muestra la simulación de apo que puebla tres estados centrales en el panorama de energía libre con S3 como la conformación intermedia y S2 como la configuración más poblada (Tabla 5). Las conformaciones identificadas representan algunos estados canónicos de GMM de las regiones móviles CYP3A4. Aunque nuestra estructura proteica inicial cocristaliza con un complejo sustrato-ligando47, es fascinante observar la dinámica diferencial del surco de unión en el modelo apo en comparación con los compuestos metálicos unidos.

El conjunto conformacional del sitio de unión de apo aparece en una conectividad triangular concatenada en una densidad superficial de "pozo" para representar la compacidad de un surco de unión de CYP3A4 previamente ensanchado. Las simulaciones de CYP3A4–1 y CYP3A4–2 pueblan cinco estados de flexibilidad estructural de proteínas, seleccionando y perturbando dos estados de sitio de sustrato adicionales a los tres existentes del modelo sin ligando. Suponiendo que una probabilidad por debajo de dos decimales es baja, los sistemas CYP3A4–1 y CYP3A4–2 pueblan S5 y S4 (Fig. 8b yc), respectivamente, para desacoplar el estado heterogéneo de las conformaciones inducidas por el sustrato versus la estructura desinhibida. Este análisis también implica una mayor movilidad del sitio activo de CYP3A4 mediante el acoplamiento del sustrato a pesar de estar plano en el núcleo de la proteína.

Para explorar el efecto de los compuestos 1 y 2 en todos los componentes estructurales, medimos todas las fluctuaciones atómicas por residuo. El análisis de la flexibilidad estructural de la proteína por residuo con fluctuación cuadrática media (RMSF) muestra una movilidad promedio de 14,7 ± 4,5 Å, 12,5 ± 3,4 Å y 14,6 ± 4,2 para apo, Ni (II) y Cu (II) unidos. Sistemas CYP3A4 (SI, Figura S5). Este resultado implica una pequeña fluctuación estructural de la proteína con la interacción del sustrato en comparación con su modelo apo. El efecto menos significativo de la presencia del sustrato sobre la integridad estructural total de CYP3A4 indica potencialmente su selectividad por los compuestos metálicos en un mecanismo de unión competitivo. Nuestra predicción se correlaciona con cambios basados ​​en ligandos en la movilidad conformacional de CYP3A480, mediante los cuales la integración de sustrato/inhibidor facilita una mejor estabilidad en la dinámica de la región activa (Fig. 8) que toda la estructura (Figura S5). Esta región activa multiestado y dinamismo mejoraría la plasticidad y selectividad de CYP3A4 para varios sustratos y ligandos con fácil liberación de producto80.

Aunque incluimos todas las características de distancia signatarias de los estados conformacionales generales de la superficie de unión, la entrada/unión del sustrato probablemente no involucraría el grupo de fenilo que está distal del sitio activo. Por lo tanto, mostramos en la Tabla 6 las distancias estructurales de proteínas más vitales según los estados de unión de proteínas previstos. La flexibilidad del dominio β y el bucle B-B' con la hélice B' facilita la unión del sustrato82 en el bucle central. La flexibilidad del sitio catalítico medida con distancias entre dominios (Tabla 6) muestra datos que oscilan entre 16 y 26,7 Å. Calculamos las distancias entre dominios por estado para estimar si las conformaciones identificadas varían significativamente. El resultado muestra que los estados inducidos por el sustrato (S4 y S5) pueblan distancias entre dominios más largas que S1 a S3, lo que denota que la región de unión de CYP3A4 se ensancha a medida que la proteína pasa de apo a unida fuerte y libremente. Con base en la dinámica del sitio activo (Fig. 8), la selección de la conformación enzima-sustrato y la conformación inducida por el sustrato (Tabla 5), ​​la flexibilidad del dominio móvil (Tabla 6), proponemos una vía de energía para las conformaciones del sitio de unión. Considerando una dinámica del sitio activo CYP3A4 'cerrado' a 'abierto', S1-S3 imita un estado cerrado, S4 sería una configuración semicerrada, mientras que S5 presenta un estado abierto hipotético. Estos estados canónicos ilustran la conformación variable del sustrato proteína durante la unión para encajar en el bolsillo activo, unirse firmemente y disociarse80.

Más allá de los movimientos de bucle y los conjuntos conformacionales mejorados de las simulaciones de CYP3A4–1 y CYP3A4–2, el ditiocarbamato de Ni (II) y Cu (II) sufriría cambios conformacionales para encajar, unirse o desvincularse en el sitio del sustrato. Aunque la unión del sustrato tiene un impacto tremendo en la dinámica de la región activa, el efecto electrostático total propagado desde toda la estructura proteica es fundamental para respaldar la estabilidad y la reactividad del sustrato55. Esta percepción respalda un informe de varias interacciones de inhibidores establecidos de CYP3A4 en un sistema modelo con energía de unión calculada (ΔE) de –0,92 a –17,71 kcal/mol a pesar de integrar el sustrato natural hemo23. La estimación de la funcionalidad mediante fragmentación de proteínas y agrupación con ligando-sustrato rara vez produce una descripción mecanicista precisa, especialmente con estructuras proteicas de regiones diversas y activas como las isoformas de CYP. La Figura 9a muestra la energía de interacción calculada de los compuestos de Ni (II) y Cu (II) dentro de toda la estructura de CYP3A4. La simulación del compuesto 1 muestra una interacción de proteínas más amplia (–9 a –185 kcal/mol) que la del compuesto 2 (–26 a –167 kcal/mol) con valores promedio de –97(32) kcal/mol en 1 y –87(19) kcal /mol en 2. Los valores ΔE calculados altamente exergónicos reflejan una unión y estabilidad apreciables de ambos compuestos con la estructura CYP3A4.

Perfil de energía de interacción (a) y representación de la orientación conformacional con la distancia RMSD en relación con la estructura inicial (b) de los complejos de Ni (II) y Cu (II) de ditiocarbamato de N- (2,6-diclorofenil) -N-mesitil formamidina en CYP3A4 región del sustrato. Los valores promedio y de desviación estándar están entre paréntesis con estructuras representativas para fuertemente ligados (TB) y débilmente ligados (LB).

La visualización de trayectorias simuladas no muestra difusión de ditiocarbamato de Ni (II) y Cu (II) fuera del sitio activo. Por lo tanto, los potentes sustratos mantuvieron una conformación unida durante toda la simulación mientras poblaban varios confórmeros. Una inspección de dos estructuras representativas en ambos extremos de energía (Fig. 9a) muestra una orientación altamente ordenada versus una planaridad cuadrada ligeramente tensa del compuesto 1, que etiquetamos como estrechamente unido (TB) y débilmente unido (LB), respectivamente. Esta observación respalda un mecanismo de unión de ajuste inducido mediante el cual una reorientación de la geometría óptima enzima-sustrato provoca una interacción deficiente. En resumen, ambos compuestos isomorfos muestran posibilidades como sustratos de CYP3A4 con una interacción más prometedora que el sustrato hemo con una energía de unión de –36,4 kcal/mol17. Las energías de unión calculadas también son más altas que la energía libre de unión de inhibición (estimada a partir de IC50), oscilando entre –4,09 y –9,96 kcal/mol para 16 inhibidores conocidos de CYP3A422. Los compuestos metálicos estudiados tienen propiedades antibacterianas16, lo que refuerza la amplia gama de aplicaciones de los compuestos a base de metales, incluidas las terapéuticas y farmacológicas83.

La dinámica estructural es esencial para la predicción de la bioactividad y la estabilidad de los ligandos84,85. Además de resaltar las propiedades químicas de los compuestos 1 y 2 de forma aislada mediante cálculos DFT, intentamos explorar su comportamiento dentro de un medio biológico durante el tiempo de simulación. La Figura 9b resume la distancia RMSD de los complejos de Ni (II) y Cu (II) en relación con sus geometrías iniciales. Las simulaciones de metales CYP3A4 pueblan la estructura de Ni (II) en una distribución unimodal aproximada, mientras que el compuesto 2 muestra una distribución bimodal distinta. A pesar de ser isomorfos, los dos ligandos metálicos tienen una dinámica diferencial cuando se incorporan a la misma biomolécula. Los valores promedio respectivos de dRMSD de 1 y 2 son 1,36 y 1,73 Å, lo que denota más desplazamiento o desviación del compuesto 2 de su disposición de geometría estructural inicial que 1. Aunque este análisis pretende abordar la dinámica del sustrato de Ni(II) y Cu(II) durante Unión de CYP3A4, esta distorsión estructural también podría ser una limitación latente de la parametrización del centro metálico. Sin embargo, es interesante observar que nuestra predicción de cálculo electrónico de una mejor reactividad y estabilidad del compuesto 1 que del 2 corresponde a la dinámica estructural de ambos complejos. Como se muestra en la Fig. 9b, la estructura que representa LB tiene sus enlaces Cu-S estirados, distorsionando el centro plano cuadrado en comparación con el modelo TB.

Intentamos tener en cuenta la dinámica estructural y las propiedades electrostáticas de los complejos de proteínas para predecir la función de CYP3A4 utilizando una única métrica que implica calcular la fuerza impulsora que facilita todo el movimiento de los electrones en la estructura de la proteína. El EF proyectado descompuesto por contribuciones moleculares en función del tiempo y el espacio \(\vec{r}\) (Ec. 13) permitió promediar la producción por residuo al sondear el enlace S-M (Fig. 10). La consulta seleccionada es vital para toda la predicción de la función del citocromo P450 (inhibición y catálisis)50,79 que involucra una molécula de agua y un átomo de cadena lateral (S) de Cys404 (en este caso) que estabiliza el centro metálico del sustrato (M) en la región catalítica. El mecanismo es reversible ya que el sustrato no está unido covalentemente a la enzima, manteniéndose la interacción S-M sin enlaces durante todo el ciclo de catálisis. Por lo tanto, nuestro campo eléctrico simulado con las trayectorias unidas al sustrato facilita la medición combinada de la preorganización electrostática y la dinámica estructural.

Promedio (a) y desviación estándar (b, los valores superiores a 20 están entre paréntesis) del campo eléctrico proyectado, EF (en MV/cm) por residuo en el enlace Cys404(S)–Ni(II) en 1 y Cys404(S) –Cu(II) en 2 para predicción de la función CYP3A4.

El campo eléctrico de salida por residuo es positivo, lo que indica la dirección de la fuerza en la interacción Cys404 (S) –M (II) cargada positivamente como dirección del campo eléctrico. Entonces, el EF a lo largo de este espacio se orienta radialmente hacia afuera para indicar la formación de enlaces residuos-sustrato necesarios para una bioactividad óptima. La cantidad de fuerza por unidad de carga ejercida sobre el enlace Cys404(S)-M(II) por cada residuo es casi indistinguible en los modelos proteicos de ambos compuestos metálicos (Fig. 10), con la proyección más alta de Arg402 a 40 MV/cm para Sistema CYP3A4–2. Utilizando valores de campo eléctrico (Fig. 10a) superiores a 7,5 MV/cm como altamente significativos, aparecen consistentemente ocho residuos en las simulaciones de CYP3A4 unidos al compuesto 1 y 2 (Tabla 7). Arg77 y 337 pertenecen al bucle B – B'/hélice B' y al dominio β, respectivamente, lo que denota su importancia para la unión de sustratos y la catálisis. Esta observación corresponde al análisis de dominios cruciales en la región del sustrato (Tabla 6). Varios residuos del sitio activo en el núcleo de CYP3A4 son fundamentales para su función (Tabla 7), incluidos Gly398 y Ser399 con valores de EF respectivos de 10 MV/cm y 15 MV/cm en la dirección Cys404(S)-Ni(II). Asn403 tiene un EF proyectado significativo (10 MV/cm) a lo largo del enlace Cys404(S)-Cu(II).

Las proyecciones de EF totales más altas por residuo en el sistema CYP3A4–2 (513 MV/cm) que en CYP3A4–1 (488 MV/cm) son como los datos de flexibilidad estructural con valores RMSF promedio respectivos de 14,7 Å frente a 12,5 Å (Figura S5). Aunque no es enorme, el resultado de EF (incluso RMSF) indica que el compuesto 1 restringe ligeramente la movilidad molecular de CYP3A4 más que el complejo 2. Los residuos catalíticos parecen más involucrados con el proceso de unión (interacción electrostática) que la dinámica de la estructura proteica en el sistema CYP3A4-1. correspondiente al perfil de energía de interacción mejorado (Fig. 9a). Para verificar esta suposición, informamos las desviaciones en las proyecciones del campo eléctrico en la escala de tiempo de 1 μs de los estados conformacionales unidos al sustrato (Fig. 10).

Curiosamente, los residuos que contribuyen en gran medida a las interacciones electrostáticas de los complejos de Ni (II) y Cu (II) en el sitio catalítico activo CYP3A4 (Fig. 10a) también son los más flexibles (Fig. 10b). El residuo Arg402 en el sitio activo de la proteína tiene la mayor contribución electrostática y muestra una flexibilidad extremadamente alta de aproximadamente 159 MV/cm en simulaciones de CYP3A4-2. Esta fluctuación tan significativa podría deberse a los diversos rotámeros (debido a su cadena lateral flexible) obtenidos de esta arginina durante la simulación. Nuestra hipótesis concuerda con una descripción estructural anterior de la orientación variable de este residuo relacionada con su flexibilidad potencial en la región activa CYP3A486. Ser399, con el segundo EF más alto (15 MV/cm), tiene el residuo más fluctuante (48 MV/cm) en la simulación CYP3A4-1. Este resultado imita una conexión entre el componente electrostático y la dinámica estructural de la estructura CYP3A4, mediante la cual los residuos que interactúan con los compuestos en la región activa son también residuos altamente flexibles en todos los conjuntos conformacionales55. Aunque varios estudios han presentado componentes estructurales de CYP3A4 con identificación de residuos funcionales esenciales, nuestro análisis con EF proporciona una perspectiva mejorada. Comprender los residuos destacados para la unión/catálisis de sustratos es una perspectiva en el modelado molecular de fármacos e inhibidores.

Este trabajo presenta un enfoque teórico para comprender mejor las propiedades estructurales y electrónicas de las dos estructuras cristalinas de rayos X recientemente reportadas: complejos de níquel, Ni(II) y cobre, Cu(II) de N'-(2,6-diclorofenilo). )-ditiocarbamato de N-mesitilo formamidina. Las estructuras cristalinas tienen los centros metálicos de Ni (II) y Cu (II) unidos por cuatro átomos de azufre (de los dos ligandos de ditiocarbamato), formando una coordinación bidentada directamente con los metales. Los complejos resultantes se ajustan a geometrías planas cuadradas distorsionadas. La predicción de las propiedades químicas con DFT mostró que el complejo 1 de Ni (II) es más reactivo y estable que el compuesto 2 de Cu (II). El análisis de superficie de Hirshfeld mostró que las moléculas del solvente contribuyeron a los contactos intermoleculares de ambos compuestos en la red cristalina. La predicción de la reactividad a través de varias métricas nos permitió probar la integración de estos complejos en una biomolécula única (CYP3A4) utilizando simulaciones MD y varias métricas analíticas. La apoproteína y sus modelos unidos pueblan varios estados conformacionales en un mecanismo selectivo e inductivo. La determinación de los dominios esenciales que respaldan la plasticidad del sitio del sustrato CYP3A4 nos permite medir la estabilidad de los complejos de Ni (II) y Cu (II) cuando se acoplan a la proteína. Los valores promedio de energía de unión de –97 y –87 kcal/mol para los compuestos 1 y 2 en CYP3A4 reflejan una interacción favorable en comparación con su sustrato hemo (–36,4 kcal/mol17). El cálculo del campo eléctrico nos permitió capturar el efecto electrostático generado a partir del andamio proteico rígido preorganizado como impulsor de la unión del sustrato y la catálisis. Aclarar las propiedades estructura-función con EF facilita la identificación de residuos esenciales mediante la cual los residuos CYP3A4 más flexibles también son las entidades que más contribuyen a la interacción electrostática de los compuestos 1 y 2 en la interfaz catalítica. Tomando en conjunto los diversos experimentos, los complejos isomorfos cristalizados de Ni (II) y Cu (II) de ditiocarbamato de N'-(2,6-diclorofenil)-N-mesitilformamidina son sustratos prometedores de CYP3A4. Nuestros resultados podrían guiar un mayor diseño de inhibidores basados ​​en sustratos y estructuras para las isoformas del citocromo P450.

CCDC 1997207 y CCDC 1997208 contienen datos cristalográficos complementarios para los complejos 1 y 2. Estos datos están disponibles de forma gratuita en los enlaces 1997207 (https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search?Ccdcid=1997207&DatabaseToSearch=CSD ) y 1997208 (https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search?Ccdcid=1997208&DatabaseToSearch=CSD) o del Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, Reino Unido; fax: (+ 44)1223–336-033; o por correo electrónico: [email protected]. Todos los datos generados o analizados en este estudio se informan en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

Hogarth, G. Complejos de metal-ditiocarbamato: química y actividad biológica. Mini. Rev. Med. Química. 12, 1202-1215 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Oladipo, SD, Tolufashe, GF, Mocktar, C. & Omondi, B. Ag (I) complejos simétricos de N, N'-diarilformamidina ditiocarbamato PPh3: síntesis, caracterización estructural, cálculos químicos cuánticos y estudios biológicos in vitro. Inorgánico. Chim Acta. 520, 120316 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Farajzadeh, M., Alamgholiloo, H., Nasibipour, F., Banaei, R. y Rostamnia, S. Anclaje de nanopartículas de Pd en SBA-15 funcionalizado con ditiocarbamato para la generación de hidrógeno a partir de ácido fórmico. Ciencia. Rep. 10, 18188 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ajiboye, TO, Ajiboye, TT, Marzouki, R. & Onwudiwe, DC La versatilidad de los ditiocarbamatos en sus aplicaciones. En t. J. Mol. Ciencia. Apocalipsis 23, 1317 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Oladipo, SD y Omondi, B. Fotodegradación de tinte violeta cristal en agua utilizando nanopartículas de CdS cubiertas con octadecilamina sintetizadas a partir de ditiocarbamatos de Cd (II) N, N′-diarilformamidina y sus aductos de 2, 2-bipiridina. J. Coordinador. Química. 75, 2170–2188 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Yadav, R. y col. Los ditiocarbamatos de ferrocenilo de metales de transición funcionalizaron células solares sensibilizadas con colorante con hidroxi como grupo de anclaje. Optar por tapete. 62, 176–183 (2016).

Artículo CAS Google Scholar

Oladipo, SD y Omondi, B. Ditiocarbamatos de mercurio (II) N, N′-diarilformamidina como precursores de fuente única para la preparación de nanopartículas de HgS cubiertas con oleilamina. Tránsito. Reunió. Química. 45, 391–402 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Li, S., Fang, J. & Chen, L. El ditiocarbamato de pirrolidina atenúa la apoptosis de los cardiocitos y mejora la insuficiencia cardíaca después de la microembolización coronaria en ratas. Mediterráneo Balcánico. J. 36, 245–250 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lawal, MM et al. Estudio de la teoría funcional de la densidad de complejos de oro (III) -ditiocarbamato con potenciales anticancerígenos característicos. J. Inorg. Bioquímica. 206, 111044 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Oladipo, SD, Omondi, B. & Mocktar, C. Complejos de co (III) N, N′-diarilformamidina ditiocarbamato: síntesis, caracterización, estructuras cristalinas y estudios biológicos. Aplica. Organomet. Química. 34, e5610 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Oladipo, SD y Omondi, B. Complejos pseudotetraédricos de cobre (i) simétricos de formamidina, ditiocarbamato-fosfina: antibacterianos. Antioxidante. Farmacocineta. Semental. Inorgánico. 10, 79 (2022).

CAS Google Académico

Sauter, E. y col. Un grupo de anclaje de ditiocarbamato como plataforma flexible para la ingeniería de interfaces. Física. Química. Química. Física. 21, 22511–22525 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Imran, M. y col. Dos nuevos complejos monofuncionales de ditiocarbamato de platino (ii): protección axial de tipo fenantriplatino, isomería conformacional ecuatorial-axial y estudios anticancerígenos y de unión al ADN. Trans. Dalton. 49, 15385–15396 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Aldin, MZ, Zaragoza, G. & Delaude, L. Síntesis de quelatos de rutenio-ditiocarbamato que contienen ligandos de difosfina y su uso como iniciadores latentes para adiciones de radicales de transferencia de átomos. J. Organomet. Química. 950, 121993 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Umar, N., Lawal, MM y Soliman, ME Estudio DFT de las propiedades estructurales y electrónicas de compuestos organooro (III) seleccionados con actividad anticancerígena característica. Ruso. J. Física. Química. R. 93, 1543-1558 (2019).

Artículo de Google Scholar

Oladipo, SD, Omondi, B. & Mocktar, C. Síntesis y estudios estructurales de complejos de ditiocarbamato de níquel (II) y cobre (II) -N, N′-diarilformamidina como agentes antimicrobianos y antioxidantes. Poliedro 170, 712–722 (2019).

Artículo CAS Google Scholar

Yusuf, TL y cols. Diseño de nuevos complejos de cobre (II) base de Schiff: síntesis, estructuras cristalinas, estudio DFT y potencia de unión al citocromo P450 3A4. ACS Omega 6, 13704–13718 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ejalonibu, MA et al. Descubrimiento de fármacos para Mycobacterium tuberculosis mediante un enfoque de diseño de fármacos asistido por ordenador basado en estructuras. En t. J. Mol. Ciencia. 22, 13259 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guttman, Y. & Kerem, Z. Los inhibidores dietéticos de CYP3A4 se revelan mediante detección virtual mediante un nuevo clasificador de aprendizaje profundo. J. Agrícola. Alimento. Química. 70, 2752–2761 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun, X. et al. La sobreexpresión de glicoproteína P, MRP2 y CYP3A4 altera la absorción intestinal de octreotida en ratas con hipertensión portal. BMC Gastroenterol. 21, 1-15 (2021).

Artículo de Google Scholar

UpToDate, Inc. Inhibidores e inductores del citocromo P450 3A (incluido 3A4), https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=CARD%2F76992 (2023).

Riley, R., Parker, A., Trigg, S. & Manners, C. Desarrollo de un modelo fisicoquímico cuantitativo generalizado de inhibición de CYP3A4 para su uso en el descubrimiento temprano de fármacos. Farmacéutica. Res. 18, 652–655 (2001).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lee, JY, Kang, NS y Kang, YK Unión de energías libres de inhibidores al complejo de porfirina de hierro como modelo para el citocromo P450. Biopolímeros 97, 219–228 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

APEX, SAINT y SADABS. Bruker AXS Inc., Madison (Wisconsin, EE.UU., 2009).

SAINT, Bruker AXS Inc., Madison (Wisconsin, EE.UU., 2009).

SADABS, Bruker AXS Inc., Madison (Wisconsin, EE.UU., 2009).

Sheldrick, gerente general Una breve historia de SHELX. Acta Crystallogr. Secta. Un encontrado. Cristalogr. 64, 112-122 (2008).

Artículo ADS CAS MATH Google Scholar

Dolomanov, OV, Bourhis, LJ, Gildea, RJ, Howard, JA & Puschmann, H. OLEX2: un programa completo de solución, refinamiento y análisis de estructuras. J. Aplica. Cristalogr. 42, 339–341 (2009).

Artículo CAS Google Scholar

Mills, N. ChemDraw Ultra 10.0 CambridgeSoft, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140. www.cambridgesoft.com. Mermelada. Química. Soc. 128, 13649–13650 (2006).

GaussView, versión 6.1, Semichem Inc. (Misión Shawnee, KS, 2016).

Gaussiano 16 Rev. C.01 (Wallingford, CT, 2016).

Lee, T.-S. et al. Dinámica molecular acelerada por GPU y métodos de energía libre en Amber18: mejoras de rendimiento y nuevas funciones. J. química. inf. Modelo. 58, 2043-2050 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao, Y. & Truhlar, DG El conjunto M06 de funcionales de densidad para termoquímica de grupos principales, cinética termoquímica, interacciones no covalentes, estados excitados y elementos de transición: dos nuevos funcionales y pruebas sistemáticas de cuatro funcionales de clase M06 y otros 12 funcionales. Teor. Química. Acc. 120, 215–241 (2008).

Artículo CAS Google Scholar

Weigend, F. Conjuntos de bases de ajuste de Coulomb precisos para H a Rn. Física. Química. Química. Física. 8, 1057–1065 (2006).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lawal, MM, Govender, T., Maguire, GE, Honarparvar, B. & Kruger, HG Investigación mecanicista de la reacción de esterificación no catalizada del ácido acético y haluros de ácido con metanol: un estudio DFT. J. Mol. Modelo. 22, 1-12 (2016).

Artículo CAS Google Scholar

Lawal, MM, Govender, T., Maguire, GE, Kruger, HG y Honarparvar, B. Estudio DFT del mecanismo de reacción de esterificación catalizada por ácido del metanol con ácido carboxílico y sus derivados de haluro. En t. J. Cuántico. Química. 118, e25497 (2018).

Artículo de Google Scholar

Adeowo, FY et al. Modelado personalizado de derivados de rivastigmina como inhibidores duales de acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Química. Biodiversores. 18, e2100361 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Gramos, RJ et al. Semirreducción trans organocatalítica de propiolamidas primarias y secundarias: alcance del sustrato y estudios mecanicistas. Adv. Sintetizador. Catalán. 364, 172-178 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Pearson, RG Electronegatividad absoluta y dureza correlacionadas con la teoría de los orbitales moleculares. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. 83, 8440–8441 (1986).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Malik, R., Dahiya, S. & Lata, S. Un estudio químico cuántico y experimental de la eliminación de metales pesados ​​altamente cuantificados en aguas residuales utilizando cáscara de coco: un enfoque novedoso del mecanismo. En t. J. Biol. Macromol. 98, 139-149 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Glendening, ED, Landis, CR y Weinhold, F. NBO 6.0: Programa de análisis de orbitales de enlaces naturales. J. Computación. Química. 34, 1429-1437 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Weinhold, F. Análisis orbital de enlaces naturales: una descripción crítica de las relaciones con perspectivas de enlaces alternativos. J. Computación. Química. 33, 2363–2379 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Singh, UC y Kollman, PA Un enfoque para calcular las cargas electrostáticas de las moléculas. J. Computación. Química. 5, 129-145 (1984).

Artículo CAS Google Scholar

Qiao, B., Skanthakumar, S. & Soderholm, L. Simulaciones comparativas de CHARMM y AMOEBA de la energía de hidratación de los lantánidos y estructuras experimentales de soluciones acuosas. J. química. Computación teórica. 14, 1781-1790 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Maier, JA et al. ff14SB: Mejora de la precisión de los parámetros de la cadena lateral y la columna vertebral de las proteínas de ff99SB. J. química. Computación teórica. 11, 3696–3713 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, P. & Merz, KM, Jr. MCPB.py: un generador de parámetros de centros metálicos basado en Python. J. química. inf. Modelo. 56, 599–604 (2016).

Kaur, P., Chamberlin, AR, Poulos, TL y Sevrioukova, IF Diseño de inhibidor basado en estructura para la evaluación de un modelo de farmacóforo CYP3A4. J. Med. Química. 59, 4210–4220 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Waterhouse, A. et al. SWISS-MODEL: Modelado de homología de estructuras y complejos de proteínas. Ácidos nucleicos res. 46, W296–W303 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Entorno de modelado de Discovery Studio (San Diego, CA, 2017).

Sevrioukova, IF & Poulos, TL Comprensión del mecanismo del citocromo P450 3A4: avances recientes y problemas pendientes. Trans. Dalton. 42, 3116–3126 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Salomon-Ferrer, R., Gotz, AW, Poole, D., Le Grand, S. & Walker, RC Simulaciones de dinámica molecular de microsegundos de rutina con AMBER en GPU. 2. Malla de partículas de disolvente explícita Ewald. J. química. Computación teórica. 9, 3878–3888 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Westerlund, AM y Delemotte, L. InfleCS: Agrupación de paisajes de energía libre con mezclas gaussianas. J. química. Computación teórica. 15, 6752–6759 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Roe, DR y Cheatham, TE III. PTRAJ y CPPTRAJ: Software para procesamiento y análisis de datos de trayectorias de dinámica molecular. J. química. Computación teórica. 9, 3084–3095 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Polêto, MD & Lemkul, JA TUPÃ: Análisis de campos eléctricos para simulaciones moleculares. J. Computación. Química. 43, 1113-1119 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Lawal, MM y Vaissier Welborn, V. La dinámica estructural respalda las interacciones electrostáticas en el sitio activo de la adenilato quinasa. ChemBioChem 23, e202200097 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Balakrishnan, S. y col. Síntesis, caracterización fisicoquímica, estudios antibacterianos sobre complejos metálicos de morfolina ditiocarbamato de potasio, níquel (II), cobre (II) y sus ligandos. Heliyón. 5, e01687 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Adeleke, AA y cols. Complejos de plata (I) de base de Schiff funcionalizados con quinolina: interacciones con biomoléculas y citotoxicidad in vitro. Antioxidante. Antimicrobiano. Actividad. Mol. 26, 1205 (2021).

CAS Google Académico

Adeleke, AA y cols. Variación de arilo y efecto aniónico en la unión CT-ADN y estudios biológicos in vitro de complejos de piridinilo Ag (I). J. Inorg. Bioquímica. 214, 111266 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Marín-Carrillo, E. et al. Ligandos ditópicos de ditiocarbamato para la producción de especies trinucleares. Arábica. J. química. 13, 464–473 (2020).

Artículo de Google Scholar

Arul Prakasam, B. y otros. Estudios espectrales y estructurales de ditiocarbamatos de Ni (II): nanopartículas de sulfuro de níquel a partir de un precursor de ditiocarbamato. Inorgánico. Chim Acta. Rev. 425, 239–246 (2015).

Artículo CAS Google Scholar

Bombicz, P., May, NV, Fegyverneki, D., Saranchimeg, A. y Bereczki, L. Métodos para un fácil reconocimiento de la isoestructuralidad: estructuras cristalinas tipo gato de laboratorio de 2-fenilbencimidazoles halogenados. CrystEngComm 22, 7193–7203 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Spackman, MA y Jayatilaka, D. Análisis de superficies de Hirshfeld. CrystEngComm 11, 19–32 (2009).

Artículo CAS Google Scholar

Spackman, PR et al. CrystalExplorer: un programa para el análisis de superficies, visualización y análisis cuantitativo de cristales moleculares de Hirshfeld. J. Aplica. Cristalogr. 54, 1006–1011 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mudsainiyan, RK & Pandey, SK Un cálculo teórico combinado y un análisis de superficie de Hirshfeld de interacciones cooperativas no covalentes en el empaquetamiento de cristales en [Cu (L1) 2 (EDA)]. Z. Anorg. Allg. Química. 643, 1245-1252 (2017).

Artículo CAS Google Scholar

Socha, BN et al. Papel del metal Cu (II) y Ag (I) en la estructura molecular de la 4-amino-N-(2, 6-dimetoxipirimidin-4-il) bencenosulfonamida en presencia de 3-metilpiridina: síntesis, interacción espectral, cristalográfica y de ADN. estudios. Poliedro 188, 114696 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Patel, MK y cols. Elucidación de la estructura cristalina, análisis de superficies de Hirshfeld, estructura de energía reticular y estudios de acoplamiento molecular del complejo de cobre (II) de 1-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)etan-1-ona en presencia de piridina solvente como ligando secundario. Inorg Nano-Met Chem. 1–13 (2022).

Socha, BN et al. Estudios de DFT en fase gaseosa, cálculo químico cuántico y análisis del marco energético 3D del nuevo complejo de cobre de sulfadimetoxina en presencia del ligando secundario 3-metilpiridina. Inorg. Nano-Met. Química. 51, 1822–1830 (2021).

CAS Google Académico

Sanusi, ZK y cols. Mecanismo de hidrólisis concertada del sustrato natural del VIH-1 contra los subtipos B y C-SA PR: conocimiento a través de dinámica molecular y estudios híbridos QM/MM. Física. Química. Química. Física. 22, 2530–2539 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Castillo, MV, Romano, E., Raschi, AB & Brandán, SA en Frontiers in Computational Chemistry (eds Zaheer Ul-Haq & Jeffry D. Madura) 250–280 (Bentham Science Publishers, 2015).

Akpan, ED y cols. Disulfuros de tiuram a base de formamidina como inhibidores eficientes de la corrosión ácida del acero dulce: teoría electroquímica, de superficie y funcional de densidad/estudios de simulación de Monte Carlo. ACS Omega 7, 26076–26091 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kaya, S. y col. Estudios de simulación química cuántica y dinámica molecular para la predicción de eficiencias de inhibición de algunos derivados de piperidina sobre la corrosión del hierro. J. Instituto de Taiwán. Química. Ing. 65, 522–529 (2016).

Artículo CAS Google Scholar

Islam, N. & Ghosh, DC La electronegatividad y la dureza global son propiedades periódicas de los átomos. J Ciencia científica cuántica. 1, 135 (2011).

Artículo CAS Google Scholar

Karelson, M., Lobanov, VS y Katritzky, AR Descriptores químicos cuánticos en estudios QSAR/QSPR. Química. Rev. 96, 1027–1044 (1996).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Fukui, K. en Orientación y estereoselección 1–85 (Springer, 1970).

Ejalonibu, MA et al. Enfoque de doble objetivo para el descubrimiento de fármacos contra Mycobacterium tuberculosis: conocimientos a partir de cálculos DFT y simulaciones de dinámica molecular. Química estructural. 31, 557–571 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Honarparvar, B., Govender, T., Maguire, GE, Soliman, ME y Kruger, HG Enfoque integrado para el diseño de fármacos enzimáticos basado en estructuras: modelado molecular, espectroscopia y bioactividad experimental. Chem Rev.114, 493–537 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Liu, L. y col. Potencial electrostático molecular: una nueva herramienta para predecir el proceso de litiación de materiales orgánicos de baterías. J. Física. Química. Dejar. 9, 3573–3579 (2018).

Artículo ADS CAS Google Scholar

Magwenyane, AM y cols. Comprensión de la dinámica N-terminal de Hsp90: conocimientos estructurales y moleculares sobre las actividades terapéuticas de los inhibidores anticancerígenos radicicol (RD) y el derivado de radicicol (NVP-YUA922). Moléculas 25, 1785 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Park, H., Lee, S. & Suh, J. Bases estructurales y dinámicas de una amplia especificidad de sustrato, mecanismo catalítico e inhibición del citocromo P450 3A4. Mermelada. Química. Soc. 127, 13634–13642 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Chuo, SW y cols. Respuesta conformacional del citocromo P450 3A4 truncado en el extremo N a la unión del ligando en solución. Bioquímica 58, 3903–3910 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Davydov, DR y cols. Sitio de unión al ligando periférico en el citocromo P450 3A4 ubicado con transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). J. Biol. Química. 287, 6797–6809 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Davydov, DR, Yang, Z., Davydova, N., Halpert, JR y Hubbell, WL Movilidad conformacional en el citocromo P450 3A4 explorada mediante espectroscopia EPR de perturbación de presión. Biophys J. 110, 1485-1498 (2016).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ndagi, U., Mhlongo, N. y Soliman, ME Complejos metálicos en la terapia del cáncer: una actualización desde la perspectiva del diseño de fármacos. Desdrogas. Desarrollo. El r. 11, 599 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ndagi, U. et al. Impacto de la reutilización de fármacos en la proteasa principal del SARS-CoV-2. Ruso. J. Física. Química. A. 96, 3311–3330 (2022).

Artículo ADS CAS Google Scholar

Ibeh, RC et al. Estudios computacionales de posibles compuestos antivirales de algunas plantas medicinales nigerianas seleccionadas contra las proteínas del SARS-CoV-2. Informar. Medicina. Desbloqueado. 38, 101230 (2023).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Scott, EE y Halpert, JR Estructuras del citocromo P450 3A4. Tendencias Bioquímica. Ciencia. 30, 5–7 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Descargar referencias

Los autores agradecen al Centro de Computación de Alto Rendimiento de Sudáfrica, CHPC [www.chpc.ac.za] por los recursos. SDO agradece al Prof. BO Omondi por su apoyo y tutoría mientras ejecutaba parte de esta investigación en su laboratorio.

Departamento de Ciencias Químicas, Universidad Olabisi Onabanjo, PMB 2002, Ago-Iwoye, Nigeria

Según D. Oladipo y Adesola A. Adeleke

Escuela de Química y Física, Campus de Westville, Universidad de KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban, 4000, Sudáfrica

Segun D. Oladipo y Sizwe J. Zamisa

Departamento de Ciencias Químicas, Universidad de Educación Tai Solarin, Estado de Ogun, Ijagun, Nigeria

Abosede A. Badeji

Disciplina de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Laboratorio y Ciencias Médicas, Universidad de KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban, 4000, Sudáfrica

Murtala A. Ejalonibu y Monsurat M. Lawal

Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas, Universidad de Regina, 3737 Wascana Parkway, Regina, SK, S4S 0A2, Canadá

Isaac A. Lawal y Amr Henni

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

SDO conceptualizó, diseñó métodos, realizó experimentos, analizó resultados, escribió y revisó el manuscrito. SJZ realizó experimentos, analizó resultados, validó experimentos y escribió el manuscrito. AAB diseñó métodos, realizó experimentos, analizó resultados y escribió el manuscrito. MAE realizó simulaciones DFT y MD, analizó los resultados y escribió el manuscrito. AAA conceptualizó, diseñó métodos, realizó experimentos y analizó resultados. IAL ejecutó análisis computacional, validó los resultados y escribió el manuscrito principal. AH supervisó la investigación, revisó el manuscrito y validó los resultados. MML conceptualizó estudios computacionales, diseñó métodos, realizó simulaciones, adquirió recursos informáticos y revisó el manuscrito.

Correspondencia a Segun D. Oladipo o Monsurat M. Lawal.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Oladipo, SD, Zamisa, SJ, Badeji, AA et al. Complejos de Ni2+ y Cu2+ de propiedades estructurales y funcionales del ditiocarbamato de N-(2,6-diclorofenil)-N-mesitilo formamidina como sustratos potenciales de CYP3A4. Informe científico 13, 13414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39502-x

Descargar cita

Recibido: 02 de mayo de 2023

Aceptado: 26 de julio de 2023

Publicado: 17 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39502-x

Cualquier persona con la que comparta el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.